糖尿病视网膜病变的新疗法
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简介
糖尿病(DM)是一种代谢性疾病，其特征是高血糖水平以及微血管和大血管的改变。糖尿病视网膜病变(DR)是常见的糖尿病并发症之一，是职业活跃人群失明的主要原因。
传统的DR治疗方法包括控制高血糖的药物、激光治疗，玻璃体切除和玻璃体内注射抗VEGF。VEGF抗体可有效治疗，并具有血管新生和预防黄斑水肿的作用。然而，新的潜在DR疗法——专注于更持久的药效和更少的副作用——正在被广泛研究。如基因治疗（靶向视网膜血管病变或靶向视网膜保护）、间充质干细胞注射、SGLT2抑制剂和胰岛细胞移植。大多数新的治疗研究是在动物模型上进行，并未进入临床。未来进一步的人体模型和优化传递载体的随机临床研究将有望证实新的DR疗法的积极结果。
图1 正常眼球和糖尿病视网膜病变（增殖性和非增殖性）[2]
DM是一种快速发展的慢性代谢性疾病，分为3个主要组: 1型、2型和妊娠型。
1型糖尿病是由自免疾病攻击患者自身的胰岛素β细胞引起的，2型糖尿病是由胰岛素不敏感和胰岛素分泌减少引起。妊娠型糖尿病只在孕妇中诊断，且与2型糖尿病具有相似的病理生理学特征。根据2019年的一项患病率研究，全球约有4.63亿糖尿病患者，这一数字将在未来25年增加到7亿。
糖尿病的持续会影响重要器官的功能。糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病的常见并发症之一。局部视网膜缺血引起新血管增生，可导致牵拉性视网膜脱离，从而导致视力丧失。一般糖尿病治疗成功后，视力可维持在可接受水平。然而，大约10%的DR患者将不可避免地发生失明。
根据中华医学会眼科学会眼底病学组2014年颁布的糖尿病视网膜病变临床诊疗指南，糖尿病视网膜病变分期如下。
①非增殖期糖尿病视网膜病变（NPDR）：轻度 NPDR，仅有毛细血管瘤样病变；中度NPDR，介于轻度和重度之间的视网膜病变，包括视网膜出血、硬渗及棉絮斑；重度NPDR，每个象限内视网膜出血≥20个出血点，或者至少2个象限静脉串珠样改变，或者至少一个象限的视网膜内微血管异常，但无增殖型DR的表现。
②增殖期糖尿病视网膜病变（PDR）：根据症状的严重程度分为增生早期 PDR、纤维增生期 PDR和增生晚期PDR。NPDR患者通常是无症状的，他们不抱怨任何视力问题。然而，当视力障碍发生时，NPDR的治疗效果较差。相比NPDR, PDR会导致严重的视力丧失并导致完全失明。
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糖尿病视网膜病变的传统疗法
传统的DR治疗包括激光治疗、玻璃体切除术和抗血管内皮生长因子(VEGF)成分和类固醇药物。辅助治疗包括控制血糖、血脂水平和高血压治疗。
图2 “抗VEGF”一词包含了多种不同的抑制血管生成的化合物[5]
玻璃体内注射抗VEGF有助于改善糖尿病黄斑水肿(DME)患者的视力。此外，在控制PDR并发症方面，注射被证明与全视网膜光凝一样有效，而且副作用更少。阿夫列西普、贝伐珠单抗和拉尼珠单抗是三种主要的抗VEGF药物，但只有阿夫列西普和拉尼珠单抗被批准用于DME的治疗（图2）。最近，新药物如brolucizumab（三期）、faricimab（预注册）正在进行临床试验，作为潜在的下一代抗VEGF治疗DME的药物。
DR治疗还包括利用类固醇的抗炎作用。在玻璃体内注射类固醇——曲安奈德、氟卡因奈德、地塞米松磷酸钠。在一项24周的观察研究中，玻璃体内曲安奈德和激光治疗的效果与雷尼珠单抗(RBZ)和激光治疗的效果相当；但由于白内障的形成，曲安奈德的疗效开始下降。氟辛酮插入的研究证明，该药物在慢性DME患者中的疗效优于非慢性DME患者。这可能表明慢性DME是趋化因子驱动的，而非慢性DME是VEGF驱动。这表明抗VEGF药物可能是非慢性DME更好的治疗选择，慢性DME应使用类固醇。
如前所述，玻璃体内植入类固醇可改善DME和PDR患者的视力；然而，由于它们的副作用——眼压升高和白内障形成，导致它们最终作为二线治疗方法。
激光治疗主要应用于增殖性眼底病变的患者。全视网膜光凝(PRP)可抑制黄斑新生血管，改善黄斑水肿和视力，防止疾病恶化。然而，激光治疗有局限性和潜在的并发症，如玻璃体出血和视网膜细胞破坏。PRP治疗后视网膜细胞的破坏可能导致视野中永久性的盲点、夜间视力恶化和缓慢的光-暗适应。
玻璃体切除术是视网膜新生血管和玻璃体内出血的一种治疗选择。多项研究评估了玻璃体切除术在预防视力丧失方面的效果。由于血糖是视网膜病变的主要危险因素，控制血糖在DR的治疗和预防中很重要。血糖控制可降低33%的DR进展风险。然而，低血糖水平的积极作用主要是在DR的早期阶段观察到。
高血压是糖尿病等几种慢性疾病的危险因素。已经有一些研究调查了高血压治疗在DR预防中的潜在有益作用。Do等人在2015年证实了密集的血压控制干预对4-5年糖尿病视网膜病变发病率的降低。2020年进行的进一步研究表明，在同时患有高血压和糖尿病的参与者中，更严格地控制血压可能有助于预防DR。
血脂异常是DR进展的另一个潜在可改变的危险因素。Nielsen等人证实，与未接受血脂异常治疗的糖尿病患者相比，接受他汀类药物治疗的糖尿病患者发生DR的风险降低40%，而其他观察性研究则发现他汀类药物对糖尿病视网膜病变发生率无益处。然而，一些研究强调了另一种降脂剂非诺贝特在DR的发展和进展中的作用。虽然非诺贝特作用的机制还不完全清楚，但FIELD和ACCORD试验证明该药物延缓了DR进展。
替代药物疗法：DR的替代药物治疗包括胰激肽原酶、抗氧化剂(多巴苯磺酸钙)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、姜黄素、白藜芦醇)或角鲨胺等。胰激肽原酶通过改善微循环、抗凝和溶栓作用被证明在NPDR治疗中有效。具有抗氧化、抗凋亡潜能的多苯磺酸钙是一种血管保护剂，可用于阻止新生血管和防止DR进展。抗VEGF药物是DR治疗中常用的治疗选择。玻璃体内注射抗VEGF通过抑制血管增殖提高PDR患者的视力和阻止疾病的进展。
其中，角鲨胺是一种多种生长因子的抑制剂。局部使用角鲨胺被证明可以在DR病人中增强抗VEGF后的视力改善。角鲨胺治疗糖尿病黄斑水肿(DME)的疗效正在临床试验中评估。
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糖尿病视网膜病变的新兴疗法
1基因治疗
与其他器官相比，眼睛具有免疫特权。眼睛是一个相对较小的隔室，所以它只需要低剂量的载体就可进行基因传递。这些因素使基因特异性靶向成为DR治疗的替代选择。两组基因已经被研究为DR基因治疗的潜在对象：靶向视网膜血管病变和靶向视网膜保护。
第一组基因是通过干预眼内VEGF通路。Flt23k是一种抗VEGF内受体，可干扰VEGF通路，减少VEGF细胞内分泌。已有多项基于动物模型的研究检验了注射Flt23k在DR进展中的疗效。
减少新生血管的基因治疗涉及到微核糖核酸(miRs)。与VEGF相关的MiRs被认为是预防PDR的潜在药物。研究证明miR-15b的表达对血管生成有影响；然而，Yang等人使用大鼠作为PDR动物模型，还需要进一步的基于人类临床的研究。
另一种靶向视网膜血管病变的方法是使用具有抗血管生成潜力的药物。aav介导的注射色素上皮衍生因子(PEDF)成功地降低了VEGF水平和DR进展。在动物模型研究中发现，aav介导的内源性药物如血管紧张素、内皮抑素、组织抑制剂金属蛋白酶-3和钙网蛋白抗血管生成域(CAD)的转导可抑制视网膜新生血管。DR基因治疗还包括抑制细胞增殖，如氨基末端片段(ATF)和肝细胞生长的kringle 1结构域(HGFK1)；在小鼠模型中，发现以下分子的视网膜转导可减少视网膜新生血管（图3）。
图3 视网膜血管病变的基因特异性靶向
第二组成为DR靶标的基因包括负责视网膜保护的基因。治疗的基础是影响氧化应激和凋亡减少，其适应症局限于DR的初始阶段。
在高血糖患者中，血管细胞早期生长反应1 (EGR1)表达显著增加。Ao等人基于这一观察，使用编码小发夹RNA的AAV载体靶向EGR1，成功地减少了视网膜细胞凋亡。
利用膜攻击复合物抑制剂保护视网膜神经元细胞凋亡已有成功的试验。在Adhi等人的小鼠模型研究中，与对照组相比，可溶性CD59 (sCD59) -一种膜攻击复合物的抑制剂-减少了60%的血视网膜屏障破裂和血管渗漏。此外，可溶性CD59被证明可以激活视网膜胶质细胞，该细胞负责视网膜神经节细胞(RGCs)的凋亡保护。
图4 基因特异性靶向视网膜保护
靶向视网膜保护的DR基因治疗使用神经营养因子注射。玻璃体内输入脑源性神经营养因子(BDNF)或促红细胞生成素(EPO)可能通过防止血视网膜屏障破坏和神经元凋亡而产生积极的神经保护作用。研究人员还研究了锰依赖性超氧化物歧化酶(MnSOD)传递作为减少氧化应激的DR基因治疗的潜在途径。（图4）
肾素-血管紧张素系统(RAS)作为DR治疗的潜在途径已被广泛研究。研究证明RAS抑制剂在糖尿病患者中可能是有用的；然而，由于局部血管紧张素II的存在，目前使用的RAS抑制剂不能完全防止RAS神经退行性影响。玻璃体内注射aav介导的血管紧张素转换酶2 (ACE2)、血管紧张素-(1-7)和Mas受体可以减少糖尿病诱导的啮齿类动物的血管渗漏、炎症和氧化应激。（图3）
目前每年都在寻找新的可能的基因治疗途径。然而，治疗有多重局限性，如发病机制的复杂性，转基因载体传递的安全性，以及由于疾病进展而导致的患者选择。
2间充质干细胞
新的DR治疗研究聚焦于视网膜色素上皮细胞(RPE)可能的再生潜力。许多眼科疾病，如角膜缘干细胞缺乏、老年性黄斑变性(AMD)、青光眼和视网膜营养不良，已被证明是干细胞治疗的靶点。内皮祖细胞，胚胎干细胞和间充质干细胞治疗可能是预防视网膜新生血管和促进视网膜再生的一个可行的选择。
间充质干细胞(MSC)存在于各种不同的组织中，具有多种分化潜能。由于分离和繁殖过程简单，骨髓间充质细胞是最常用的间充质细胞。骨髓间充质干细胞的修复潜力是基于表达碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和睫状神经营养因子(CNTF)的能力。根据Huang等对内皮祖细胞的研究，间充质干细胞和造血干细胞诱导内皮细胞损伤修复，并阻止新的病理性视网膜血管形成。
3SGLT2抑制剂
钠依赖性葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂是一种新的抗糖尿病药物，属于钠-葡萄糖转运蛋白家族。它控制高血糖、高血压、高脂血症；因此，主要用于有发展为慢性心力衰竭风险的糖尿病患者。近年来的研究表明，SGLT2不仅存在于近曲小管S1和肾脏S2中，也在晶状体和视网膜中。
图5 SGLT2在糖尿病心肌病、肾病和视网膜病中的作用机制[6]
SGLT2具有视网膜葡萄糖传感器的作用。如图5，钠离子依赖的葡萄糖细胞浓度导致周细胞肿胀、破坏和视网膜血管渗漏增加。通过防止周细胞肿胀，SGLT2抑制剂可以延缓血管改变，是DR早期成功的治疗选择。
血管直径的变化在DR的发生发展中起着重要作用。血管壁管腔比(WLR)和小动脉壁生长截面积与DR的发生和严重程度相关。
一些研究表明，SGLT2表达与交感神经系统(SNS)之间可能存在联系，因为在DR患者中发现了早期自主神经障碍。去甲肾上腺素的产生表明了SNS被激活，并增加了肾脏的SGLT2表达，这与视网膜外层的神经损伤相关。虽然SGLT2在普通糖尿病治疗中具有广泛的治疗潜力，但其作为DR药物的疗效仅在基于动物模型的研究中进行了评估，应在未来的研究中进行检验。
4胰岛细胞移植
自20世纪90年代初以来，胰岛细胞移植(ICT)已广泛用于糖尿病的治疗。大量的研究试图检验胰腺移植在DR治疗中的有效性。Thompson等人进行了一项前瞻性、交叉、队列研究，在3年的随访中比较了药物治疗和胰岛细胞移植在预防DR进展方面的疗效。44例患者年龄20 ~ 65岁，糖尿病病程5年以上；他们进行了多次眼底检查，评估可能的黄斑水肿。进展被定义为需要激光治疗或在国际疾病严重程度量表上进一步恶化。
图6 胰岛移植治疗糖尿病的临床过程
结果显示两组之间存在显著差异。移植后患者有更好的高血糖控制，与ICT受试者相比，医学组观察到的进展更频繁(12.2% vs. 0%)。ICT治疗效果较好可能与治疗后视网膜血流增加有关。两组间在术后免疫抑制方面有显著差异，但此前没有任何文献证明这对DR进展有影响。
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总结
传统的治疗方法包括控制高血糖的药物、激光治疗、玻璃体切除、玻璃体内注射抗VEGF等广泛应用于DR患者，并取得了满意的治疗效果。虽然这些治疗在预防视网膜新生血管或视网膜黄斑水肿方面具有一定的效果，但在临床应用中存在一定的局限性。新的疗法带来了新的机制，如基因控制，增强视网膜色素上皮细胞的再生潜力，专注于最小化可能的副作用等。最近的治疗被证明在预防病理性新血管形成方面是成功的。然而，大多数治疗性研究仍停留在基础研究阶段或在动物模型上进行。希望未来更多的随机、基于人体临床的研究能够得到高质量的积极的临床治疗证据。
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